Nederlandse publicaties over klinische vraagstukken -en studies:

Oepkes D, et al. Trial by Dutch Laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing. Part I – Clinical Impact.  Prenat Diagn 2016;36:1083-1090.

Van Schendel et al. Trial by Dutch Laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing. Part II – Women’s Perspectives. Prenat Diagn 2016;36:1091-1098.

Beulen et al. The clinical utility of non-invasive prenatal testing in pregnancies with ultrasound anomalies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016 Aug 12.

Beulen et al. The effect of a decision aid on informed decision-making in the era of non-invasive prenatal testing: a randomised controlled trial. Eur J Hum Genet. 2016;24:1409-16.

Henneman L, et al. NIPT: uitdagingen voor de toekomst. Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A9479.

Gitsels-van der Wal JT, et al Antenatal counselling for congenital anomaly tests: pregnant Muslim Moroccan women’s preferences. Midwifery 2015; 31:e50-7.

Gitsels-van der Wal JT, et al. A qualitative study on how Muslim women of Moroccan descent approach antenatal anomaly screening. Midwifery 2015;31:e43-9.

Mersy E, et al. Advantages and Disadvantages of Different Implementation Strategies of Non-Invasive Prenatal Testing in Down Syndrome Screening Programmes. Public Health Genomics. 2015;18(5):260-71.

Van Lith JM, et al. Current controversies in prenatal diagnosis 1: NIPT for chromosome abnormalities should be offered to women with low a priori risk. Prenat Diagn. 2015 Jan;35(1):8-14

Henneman L, et al. Niet-Invasieve Prenatale Test (NIPT) als eerste screeningstest? Tijdschrift voor Verloskundigen 2015; 05.

Oepkes D, et al. Prenatal aneuploidy screening using cell free DNA. Am J Obstet Gynecol. 2015. pii: S0002-9378(15)00608-0

Beulen L, et al Women’s and healthcare professionals’ preferences for prenatal testing: a discrete choice experiment. Prenat Diagn. 2015;35:549-57.

Tamminga S. et al. Changing to NIPT as a first-tier screening test and future perspectives: opinions of health professionals. Prenat Diagn. 2015 Dec;35(13):1316-23

Oepkes D. et al. Benefits of contingency screening vs primary screening by cell-free DNA-testing – think again. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 Sep 28.

Dondorp W. et al. Non-invasive prenatal testing for aneuploidy and beyond: challenges of responsible innovation in prenatal screening. Eur J Hum Genet. 2015 Nov;23(11):1438-50

Faas B. et al. Prenatal genetic care: debates and considerations of the past, present and future. Expert Opin Biol Ther. 2015;15(8):1101-5.


[toggle Title=”Verweij EJ. etal.
Prenatale screening en de non-invasieve prenatale test: hoe denken eerstelijns verloskundigen erover?
Tijdschrift voor Verloskundigen 2015 “]

Verweij EJ, Romeijn E, Koelewijn JM, Heetkamp KM, de Boer MA, Oepkes D.

No abstract available

Tijdschrift voor Verloskundigen 2015;1:16-20.


[toggle Title=”Lith van J. etal.
Current controversies in prenatal diagnosis 1: NIPT for chromosome abnormalities should be offered to women with low a priori risk.
Prenatal Diagnosis 2015 “]

Van Lith JM, Faas BH, Bianchi DW.


In its successful annual cycle of controversies and debates, the International Society of Prenatal Diagnosis and Therapy once again addressed non-invasive prenatal testing (NIPT) by following up on the 2013 controversy, ‘Should non-invasive DNA testing be the standard screening test for Down syndrome in all pregnant women’? with the proposition, ‘NIPT for chromosomel abnormalities should be offered to women with low a priori risk’.

Prenat Diagn. 2015 Jan;35(1):8-14.


[toggle Title=”Schendel van R. etal.
NIPT-based screening for Down syndrome and beyond: what do pregnant women think?Prenatal Diagnosis 2015 “]

van Schendel RV, Dondorp WJ, Timmermans DR, van Hugte EJ, de Boer A, Pajkrt E, Lachmeijer AM, Henneman L.


The aim of the study is to study pregnant women’s views on noninvasive prenatal testing (NIPT) for Down syndrome and the potential to test for a broader range of conditions.


An online questionnaire available on the Dutch pregnancy fair website was completed by 381 pregnant women.


Of the women, 51% expressed interest in having NIPT, including 33% of women who had declined first-trimester screening. The majority (73%) thought that the uptake of screening would increase with NIPT. Most women agreed that testing for life-threatening (89%), severe physical (79%), or severe mental (76%) disorders should be offered. A minority (29%) felt that prenatal screening should also be offered for late-onset disorders. Most (41%) preferred to have a free choice from a list of disorders, 31% preferred a ‘closed offer’, and 26% preferred choosing between packages of disorders. Although most women (76%) thought that screening for a broad range of conditions would avoid much suffering, 39% feared that it would confront couples with choices, the implications of which would be difficult to grasp.


The results suggest that the uptake of screening will increase with NIPT. If NIPT will be offered for a broad range of conditions, it is crucial to find a way that facilitates rather than undermines well-informed decision-making.

Prenat Diagn. 2015 Jun;35(6):598-604


[toggle Title=”Oepkes D. etal.
Prenatal aneuploidy screening using cell free DNA.
AJOG 2015 “]

Oepkes D, Tabor A, Yaron Y.

No abstract available.

Am J Obstet Gynecol. 2015 Oct;213(4):596-7


[toggle Title=”Beulen L. etal.
Women’s and healthcare professionals’ preferences for prenatal testing: a discrete choice experiment.
Prenatal Diagnosis 2015 “]

Beulen L, Grutters JP, Faas BH, Feenstra I, Groenewoud H, van Vugt JM, Bekker MN.



This study evaluates pregnant women’s and healthcare professionals’ preferences regarding specific prenatal screening and diagnostic test characteristics.


A discrete choice experiment was developed to assess preferences for prenatal tests that differed in seven attributes: minimal gestational age, time to test results, level of information, detection rate, false positive rate, miscarriage risk and costs.


The questionnaire was completed by 596 (70.2%) pregnant women and 297 (51.7%) healthcare professionals, of whom 507 (85.1%) and 283 (95.3%), respectively, were included in further analyses as their choice behavior indicated prenatal testing was an option to them. Comparison of results showed differences in relative importance attached to attributes, further reflected by differences in willingness to trade between attributes. Pregnant women are willing to accept a less accurate test to obtain more information on fetal chromosomal status or to exclude the risk of procedure-related miscarriage. Healthcare professionals consider level of information and miscarriage risk to be most important as well but put more emphasis on timing and accuracy.


Pregnant women and healthcare professionals differ significantly in their preferences regarding prenatal test characteristics. Healthcare professionals should take these differences into consideration when counseling pregnant women on prenatal testing.

Prenat Diagn. 2015 Jun;35(6):549-57


[toggle Title=”Lichtenbelt K. etal.
Detection of fetal chromosomal anomalies: does nuchal translucency measurement have added value in the era of non-invasive prenatal testing?
Prenatal Diagnosis 2015 “]

Lichtenbelt KD, Diemel BD, Koster MP, Manten GT, Siljee J, Schuring-Blom GH, Page-Christiaens GC.


The objective of this study is to determine what percentage of fetal chromosomal anomalies remains undetected when first trimester combined testing is replaced by non-invasive prenatal testing for trisomies 13, 18, and 21. We focused on the added clinical value of nuchal translucency (NT) measurement.


Data on fetal karyotype, ultrasound findings, and pregnancy outcome of all pregnancies with an NT measurement ≥3.5 mm were retrospectively collected from a cohort of 25,057 singleton pregnancies in which first trimester combined testing was performed.


Two hundred twenty-five fetuses (0.9 %) had an NT ≥3.5 mm. In 24 of these pregnancies, a chromosomal anomaly other than trisomy 13, 18, or 21 was detected. Eleven resulted in fetal demise, and ten showed fetal ultrasound anomalies. In three fetuses with normal ultrasound findings, a chromosomal anomaly was detected, of which one was a triple X.


In three out of 25,057 pregnancies (0.01%), non-invasive prenatal testing and fetal ultrasound would have missed a chromosomal anomaly that would have been identified by NT measurement.

Prenat Diagn. 2015 Jul;35(7):663-8


[toggle Title=”Verweij E.J. etal.
Decision making in prenatal screening: money matters.
Acta Obstet Gynecol Scand. 2014 “]

Verweij EJ, Veersema D, Pajkrt E, Haak MC.


The aim of this study is to determine the influence of withdrawal of reimbursement on the uptake of the first-trimester combined test. Until January 2007 the combined test was offered to all pregnant women in a designated geographical area as a pilot study before the introduction of the national screening program in the Netherlands, to test the logistic procedures. In January 2007 the insurance companies suddenly stopped paying for the combined test with respect to women aged ≤35 years by decision of the government. In 2006 the combined test was performed in 4616 women compared with 3459 who had the combined test in 2007, a reduction of 25% (95% CI 23.8-26.3%, p < 0.001). A decline was observed in the uptake of the combined test in women aged ≤35 years (p < 0.001) as opposed to an increase in uptake in women aged ≥36 years (p < 0.001). The financial impact on the uptake of the first-trimester combined test should not be underestimated.

Acta Obstet Gynecol Scand. 2014 Sep 30


[toggle Title=”Oepkes D. etal.
Counseling for non-invasive prenatal testing (NIPT): what pregnant women may want to know.
UOG 2014 “]

Oepkes D, Yaron Y, Kozlowski P, Rego de Sousa MJ, Bartha JL, van den Akker ES, Dornan SM, Krampl-Bettelheim E, Schmid M, Wielgos M, Cirigliano V, Di Renzo GC, Cameron A, Calda P, Tabor A.

No abstract available

Ultrasound Obstet Gynecol. 2014 Jul;44(1):1-5.


[toggle Title=”Beulen L. etal.
The consequences of implementing non-invasive prenatal testing in Dutch national health care: a cost-effectiveness analysis
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014“]

Beulen LGrutters JPFaas BHFeenstra Ivan Vugt JMBekker MN.


Non-invasive prenatal testing (NIPT) using cell-free fetal DNA in maternal plasma has been developed for the detection of fetal aneuploidy. Clinical trials have shown high sensitivity and specificity for trisomy 21 (T21) in both high-risk and average-risk populations. Although its great potential for prenatal medicine is evident, more information regarding the consequences of implementing NIPT in a national programme for prenatal screening is required.

Study design:
A decision-analytic model was developed to compare costs and outcomes of current clinical practice in The Netherlands using conventional screening only, with two alternatives: implementing NIPT as an optional secondary screening test for those pregnancies complicated by a high risk for T21, and implementing NIPT as primary screening test, replacing conventional screening. Probability estimates were derived from a systematic review of international literature. Costs were determined from a health-care perspective. Data were analysed to obtain outcomes, total costs, relative costs and incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) for the different strategies. Sensitivity analysis was used to assess the impact of assumptions on model results.

Implementing NIPT as an optional secondary, or as primary screening test will increase T21 detection rate by 36% (from 46.8% to 63.5%) and 54% (from 46.8% to 72.0%), simultaneously decreasing the average risk of procedure-related miscarriage by 44% (from 0.0168% to 0.0094% per pregnant woman) and 62% (from 0.0168% to 0.0064% per pregnant woman), respectively. None of the strategies clearly dominated: current clinical practice is the least costly, whereas implementing NIPT will cause total costs of the programme to increase by 21% (from €257.09 to €311.74 per pregnant woman), leading to an ICER of k€94 per detected case of T21, when utilised as an optional secondary screening test and by 157% (from €257.09 to €660.94 per pregnant woman), leading to an ICER of k€460 per detected case of T21, when utilised as primary screening test. However, implementing NIPT as triage test did result in the lowest expected relative costs per case of T21 diagnosed (k€141).

NIPT should be implemented in national health care as an optional secondary screening test for those pregnancies complicated by a high risk for T21.

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. aug 2014


[toggle Title=”Schendel R.V. etal.
Attitudes of pregnant women and male partners towards non-invasive prenatal testing and widening the scope of prenatal screening
Eur J Hum Genet 2014“]

van Schendel RV, Kleinveld JH, Dondorp WJ, Pajkrt E, Timmermans DR, Holtkamp KC, Karsten M, Vlietstra AL, Lachmeijer AM, Henneman L.


Non-invasive prenatal testing (NIPT) and its potential to test for multiple disorders has received much attention. This study explores attitudes of women and men towards NIPT, and their views on widening the scope of prenatal testing in a country with a low uptake of prenatal screening (The Netherlands). Five focus groups with low-risk pregnant women (n=28), three focus groups with men (n=19) and 13 interviews with high- and low-risk pregnant women were conducted. Participants felt that current prenatal screening has great disadvantages such as uncertain results and risk of miscarriage from follow-up diagnostics. Characteristics of NIPT (accurate, safe and early testing) could therefore diminish these disadvantages of prenatal screening and help lower the barrier for participation. This suggests that NIPT might allow couples to decide about prenatal testing based mostly on their will to test or not, rather than largely based on fear of miscarriage risk or the uncertainty of results. The lower barrier for participation was also seen as a downside that could lead to uncritical use or pressure to test. Widening the scope of prenatal testing was seen as beneficial for severe disorders, although it was perceived difficult to determine where to draw the line. Participants argued that there should be a limit to the scope of NIPT, avoiding testing for minor abnormalities. The findings suggest that NIPT could enable more meaningful decision-making for prenatal screening. However, to ensure voluntary participation, especially when testing for multiple disorders, safeguards on the basis of informed decision-making will be of utmost importance.

Eur J Hum Genet. 2014 Mar 19.


[toggle Title=”Srebniak M.I etal.
Abnormal NIPT results concordant with the karyotype of the cytotrophoblast, but not reflecting the abnormal fetal karyotype
UOG 2014“]

Srebniak MI, Diderich KE, Noormen P, Dijkman A, de Vries F, Opstal DV


We present a unique case where non-invasive and invasive prenatal diagnosis showed both abnormal, but discordant results. The patient with abnormal NIPT results indicating a 99% risk for monosomy X was referred to our center for genetic counseling and confirmatory studies. Cytogenetic analysis of uncultured mesenchymal core of chorionic villi (CV) revealed a mosaic male karyotype consisting of 2 abnormal cell lines, one with monosomy X and the other with an isodicentric chromosome Y. Array analysis of the trophoblast confirmed NIPT results. Based on the results in CV, the patient still opted for the termination of pregnancy. After extensive counseling by a clinical geneticist about the possible outcomes and by a gynecologist about the risk of a second trimester abortion procedure, she agreed for an early amniocentesis. Amniocentesis confirmed that the fetus had a male karyotype with an isodicentric chromosome Y and the SNP array profile was suggestive for absence of the monosomy X cell line. An infertile male is expected to be born. The patient finally decided to continue the pregnancy. Our case confirms that NIPT results are comparable with those of short-term cultured chorionic villi investigating the cytotrophoblast. Our patient was not aware that NIPT results in fact reveal the placental karyotype which sometimes may be different from the fetal karyotype. Pre-test counseling and providing the risk figures for false positive and false negative NIPT results are of great importance in order to discourage woman from terminating pregnancies based on NIPT results only.

Ultrasound Obstet Gynecol. 2014 Feb 15


[toggle Title=”Verweij E.J. etal.
Deja vu? Discussie over de non-invasieve prenatale test (NIPT) voor Nederlandse zwangeren
NTOG. 2013“]

Verweij EJ, Oepkes D, van den Akker ES, de Boer MA, van Hellemondt RE, Engberts DP.


Al vele jaren wordt gezocht naar een niet-invasief, veilig alternatief voor de vruchtwaterpunctie en vlok- kentest en dit alternatief is gevonden in de niet inva- sieve prenatale test (NIPT). Volgens inmiddels tien- tallen gepubliceerde studies is NIPT zeer accuraat (>99%) in het voorspellen van de aan- of afwezig- heid van trisomie 21. Om deze reden zal NIPT onge- twijfeld een weg vinden in de dagelijkse praktijk van prenatale screening, echter op dit moment is het nog verboden NIPT in Nederland aan te bieden en/of uit te voeren. Wel zijn steeds meer Nederlandse zwan- geren op de hoogte van de optie voor NIPT uit te wijken naar het buitenland. De invoering van NIPT, ook in onderzoeksetting of proeffase, in Nederland is WBO-vergunningplichtig, en daarmee een politiek vraagstuk. De hierbij behorende administratieve en juridische processen maken het nog even kan duren voordat de test in Nederland kanen mag worden uit- gevoerd. In dit artikel wordt de huidige stand van za- ken besproken, worden enkele medisch-ethische en juridische aspecten toegelicht en wordt stilgestaan bij de verloskundige praktijkvoering in afwachting van een meer definitieve regeling.

NTOG 2013, nr 8

Voor het gehele artikel: klik hier


[toggle Title=”Verweij E.J. etal.
Non-invasive prenatal screening for trisomy 21: What women want and are willing to pay. Patient Educ Couns. 2013“]

Verweij EJ, Oepkes D, de Vries M, van den Akker ME, van den Akker ES, de Boer MA.

Department of Obstetrics, Leiden University Medical Centre, The Netherlands.


To investigate the attitude among pregnant women regarding non-invasive prenatal testing (NIPT) for detecting trisomy 21 (T21) and to quantify their willingness to pay for NIPT.

A questionnaire was administered to pregnant women who received counselling for first-trimester screening (FTS) in two hospitals and nine midwife practices in the Netherlands.

A total of 147 women completed the questionnaire, yielding a response rate of 43%. If NIPT for detecting T21 were available, 81% stated they would choose to have this test, and 57% of women who elected not to undergo FTS in their current pregnancy would perform NIPT if available. Willingness to pay for NIPT was correlated with age and income, but not education level. The price that participants were willing to pay for NIPT was similar to the current price for FTS.

The pregnant women in our study had a positive attitude regarding NIPT for T21, and more than half of the women who rejected prenatal screening would receive NIPT if available.

Due to the elimination of iatrogenic miscarriage, caregivers should be aware that informed decision-making can change with respect to prenatal screening with the introduction of NIPT.

Patient Educ Couns. 2013 Aug 19.


[toggle Title=”Henneman L. etal.
Niet-invasieve prenatale testen in Nederland
Tijdschrift voor Verloskundigen 2013“]

Niet-invasieve prenatale testen in Nederland

Lidewij Henneman, Caroline J. Bax, Dick Oepkes, Augusta (Guus) M.A. Lachmeijer

Lidewij Henneman is universitair hoofddocent bij het EMGO+ Instituut en de Afdeling Klinische genetica VUmc; Caroline Bax is gynaecoloog in het VUmc; Dick Oepkes is gynaecoloog in het LUMC en Guus Lachmeijer is klinisch geneticus in het VUmc. Correspondentieadres: l.henneman@vumc.nl

Niet-invasief prenataal testen (NIPT), DNA-onderzoek op foetale DNA-fragmenten die circuleren in het plasma van zwangeren, is een prenatale techniek die al sinds eind jaren negentig in ontwikkeling is [1]. Wereldwijd zijn de verwachtingen hoog gespannen. Ook in Nederland is in de landelijke pers veel te doen over NIPT voor het vaststellen of uitsluiten van het syndroom van Down. NIPT zal naar verwachting grote veranderingen teweeg brengen in de uitvoering van prenatale screening en diagnostiek. NIPT is niet geheel nieuw. In Nederland wordt NIPT onder andere al gebruikt voor de Rhesus-D bepaling van de foetus bij Rhesus (RhD)-negatieve zwangeren. De voordelen van een dergelijke niet-invasieve methode lijken evident. Zijn er ook nadelen? Wat zijn de beperkingen, hoe zit het met de counseling? Wat is de toekomst van de combinatietest? In dit artikel komt aan bod wat NIPT naar verwachting gaat betekenen voor de verloskundige zorg in Nederland.

Wat is NIPT?

In 1997 werd door Lo et al. [1] aangetoond dat vrij foetaal DNA ofwel cell-free fetal DNA (cffDNA) aanwezig is in moederlijk bloed. Dit cffDNA maakt ongeveer 10% uit van alle circulerende DNA-fragmenten in het maternale plasma. DNA van de foetus is al binnen een dag na de geboorte uit het bloed verdwenen [2]. Sinds 1997 is er veel onderzoek verricht naar de mogelijke toepassingen van NIPT. In Nederland wordt sinds 2011 NIPT standaard gebruikt voor foetale Rhesus-D-genotypering. Daardoor is bij RhD-negatieve zwangeren met een RhD-negatieve foetus profylactische toediening van anti-D-immunoglobuline ter preventie van rhesusantagonisme niet langer nodig [3]. NIPT wordt ook gebruikt om het foetale geslacht te bepalen, voorafgaand aan een vlokkentest of vruchtwaterpunctie bij draagsters van een recessieve geslachtgebonden aandoening. In geval van een vrouwelijke foetus is een invasieve test niet nodig.

Spectaculair zijn de ontwikkelingen op het gebied van NIPT ter bepaling van trisomie 21 (Downsyndroom), trisomie 18 (Edwardssyndroom) en in mindere mate trisomie 13 (Patausyndroom). Met een nieuwe techniek; ‘massively parallel sequencing’[a], kan het Downsyndroom nauwkeurig worden vastgesteld in maternaal plasma [4]. De ontwikkelingen zijn inmiddels zo ver dat de DNA-laboratoria in Nederland aangeven klaar te zijn voor implementatie in de praktijk. Voor NIPT zijn enkele buisjes bloed van de zwangere nodig. NIPT heeft geen miskraamrisico en kan vanaf negen weken zwangerschap tot zeker 22 weken of nog later uitgevoerd worden.

Testeigenschappen van NIPT

Grootschalige validatie studies laten zien dat de NIPT zeer nauwkeurig is in het aantonen van Downsyndroom (sensitiviteit >99,5%) [5]. Dit is veel beter dan de huidige combinatietest[b] in het eerste trimester met een sensitiviteit van 85% [6]. Het aantal fout-positieve NIPT uitslagen wordt geschat op minder dan 0,3% (1- specificiteit, 99,7%,) [5] (zie Box 1).

De positief voorspellende waarde van de test is evenwel afhankelijk van het a priori risico van de zwangere vrouw. Hoe hoger de voorafkans hoe groter de positief voorspellende waarde. Bijvoorbeeld, een zwangere met een voorafkans op basis van de combinatietest van 1 op 5 op een kind met Downsyndroom heeft bij een sensitiviteit van 99,5% en specificiteit van 99,7% een kans van 99% dat bij een positieve of ongunstige NIPT uitslag het kind daadwerkelijk Downsyndroom heeft. Dit betekent dat 99 van de 100 vrouwen met een positieve NIPT uitslag daadwerkelijk zwanger zijn van een kind met Downsyndroom. Bij een zwangere met een voorafkans van 1 op 200 of 1 op 1000 is de positief voorspellende waarde veel lager, namelijk respectievelijk ongeveer 60% en 25% en is er dus een reële kans dat het kind toch geen Downsyndroom heeft. Bij een ongunstige uitslag na NIPT zal daarom altijd een diagnostische bevestiging nodig zijn met een vlokkentest of vruchtwaterpunctie. Overigens is de positief voorspellende waarde van NIPT vele malen groter dan die van de combinatietest, waarbij negen van de tien zwangeren met een verhoogd risico (groter dan 1 op 200) onnodig een invasieve test ondergaan.

Na een gunstige uitslag van een NIPT is er een hele kleine kans dat het kind toch een trisomie 21, 18 of 13 heeft. Bij vrouwen met een voorafkans van 1 op 200 op trisomie 21, is deze kans 1 op 30.000. Bij lagere a priori risico’s neemt de negatief voorspellende waarde alleen maar toe. De negatief voorspellende waarde van NIPT is dus bijzonder hoog. Voor trisomie 13 is de betrouwbaarheid van de test minder hoog dan voor trisomie 21 en 18.

NIPT heeft een failure rate van ongeveer 3%. Dat wil zeggen dat in 3% van de gevallen geen uitslag volgt, bijvoorbeeld omdat er onvoldoende foetaal DNA aanwezig is in het bloedmonster om de test goed te kunnen doen. Dit probleem lijkt zich meer voor te doen bij vrouwen met een hoge body mass index (BMI) [7]. Een nieuwe bloedafname is in dat geval noodzakelijk. NIPT is minder goed gevalideerd voor gebruik bij meerlingen [8], hoewel enkele buitenlandse laboratoria de test wel aanbieden voor tweelingen.

Mogelijke gevolgen van NIPT

Bij prenataal screenen – het bepalen van het risico op een aangeboren afwijking bij een foetus – gaat het onder meer om chromosomale afwijkingen waarvan het Downsyndroom de bekendste is. De voordelen van een niet-invasieve methode lijken evident. In de literatuur is veel geschreven over de mogelijke ethische gevolgen van de implementatie van NIPT [9-10]. Indien NIPT de combinatietest zou vervangen is het voorstelbaar dat het gemak van de test, de hogere betrouwbaarheid, het vroege tijdstip van de test, het ontbreken van een bovengrens voor de zwangerschapsduur en het ontbreken van een miskraamrisico, zou kunnen leiden tot een toename van het aantal vrouwen dat kiest voor NIPT. Dit op zichzelf hoeft echter geen probleem te zijn zolang er maar sprake is van een geïnformeerde keuze [10]. De zorg bestaat dat NIPT, door de voordelen, in de praktijk gemakkelijker zou worden aangevraagd door zwangeren en makkelijker wordt aangeboden. Zwangeren zouden er dan minder goed over nadenken en onverwacht geconfronteerd kunnen worden met moeilijke beslissingen. Daarnaast kan NIPT vroeger in de zwangerschap worden uitgevoerd dan de combinatietest, wat kan leiden tot een toename van (vroege) zwangerschapsbeëindigingen bij zwangeren die anders spontaan een miskraam zouden krijgen [10].

NIPT op trisomieën in Nederland

Uit internationaal onderzoek blijkt dat de betrouwbaarheid van NIPT bijzonder hoog is [5], ook in de laagrisicopopulatie [11]. De test wordt voor de hoog-risico zwangeren inmiddels uitgevoerd in vier Amerikaanse laboratoria, in Hong Kong, China en in een lab in Duitsland. Van zwangeren in andere landen die de test willen, wordt het bloed naar die laboratoria opgestuurd; in Nederland is dit niet toegestaan. Eén van de vier Amerikaanse laboratoria biedt het sinds kort ook aan voor de laag-risico zwangere populatie.

De acht Nederlandse Universitair Medische Centra hebben eind maart een vergunningsaanvraag gedaan om NIPT aan hoog-risico zwangeren op trisomieën (trisomie 21,18 en 13) aan te kunnen bieden naast de vlokkentest en de vruchtwaterpunctie. Dit sluit aan bij internationale adviezen [7,12-13].

In ons land is eerst een vergunning nodig in het kader van de wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) voordat NIPT kan worden aangeboden omdat dit gezien wordt als onderdeel van de keten van prenatale screening. Prenatale screening is vergunningplichtig omdat er sprake is van onderzoek naar ernstige ziekten en afwijkingen waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is. Zodra de vergunning is verleend zal een twee-jaar durende pilot bij hoog-risico zwangeren van start gaan. Het doel van de pilot is nagaan hoe het testaanbod en uitvoering in de praktijk, zoals de uitslagtermijn en testeigenschappen, verloopt. Ook worden de kosten van NIPT verder in kaart gebracht.

De introductie van NIPT moet zorgvuldig worden voorbereid. Het is met name van belang dat zwangeren goed geïnformeerd keuzes kunnen maken. Daarom worden de psychologische, ethische en maatschappelijke gevolgen van deze testen onderzocht: Wat zijn de ervaringen van vrouwen en hun partners zelf, hoe komen zij tot hun besluit om al dan niet gebruik te maken van NIPT en hoe gaan zij om met de testuitslag? Het is voor ouders belangrijk te weten dat na een ongunstige NIPT uitslag een invasieve test nodig blijft om een diagnose te stellen.

Ook wordt de mening onderzocht van zorgverleners en beleidsmakers over de mogelijkheden en belemmeringen van de invoering van NIPT. Een overzicht van een aantal van deze onderzoeken is terug te vinden op de website van het landelijk NIPT Consortium (http://niptconsortium.nl).

De toekomst van NIPT

De verwachting is dat NIPT eerst alleen beschikbaar komt voor vrouwen met een indicatie voor invasieve diagnostiek op basis van een combinatietest. Of NIPT daarbij ook direct voor alle vrouwen van 36 jaar en ouder beschikbaar komt, zonder eerst een combinatietest te doen, is onderwerp van discussie. Veel professionals vindt dit eigenlijk ongewenst, omdat leeftijd een slecht selectiecriterium is. Er worden dan te veel onnodige puncties gedaan.

Naar verwachting zal NIPT in de toekomst de combinatietest vervangen en uiteindelijk ook beschikbaar komen voor laag-risico zwangeren. Er zal dan minder invasieve diagnostiek nodig zijn.

In de toekomst zal NIPT waarschijnlijk ook voor andere erfelijke en aangeboren aandoeningen beschikbaar komen. Er zijn studies bekend waarin het hele genoom is onderzocht met NIPT [14]. Daarmee betekent invoering van NIPT op termijn een mogelijk radicale verandering in de manier waarop we naar prenatale screening kijken. Gaandeweg zullen er meer mogelijkheden komen voor het screenen op minder ernstige afwijkingen of aandoeningen die zich pas op latere leeftijd openbaren. De vraag zal dan niet zijn: wat kunnen we allemaal detecteren, maar wat willen we eigenlijk weten. Ook kan NIPT in de toekomst mogelijk foeto-maternale risicofactoren opsporen die een aangepaste monitoring van de zwangerschap mogelijk maken, zoals bijvoorbeeld met NIPT te detecteren risicofactoren voor pre-eclampsie of vroeggeboorte [15-16]. Vooralsnog is dit (verre) toekomstmuziek en zal het in de praktijk daarvoor nog niet kunnen worden toegepast, maar de vraag is wat dit zal betekenen voor de voorlichting, counseling en geïnformeerde keuzes van zwangeren en hun partners.


LH en AL zijn betrokken bij de ESPRIT studie, een onderzoek naar de ethische, psychologische en maatschappelijke gevolgen van de implementatie van niet-invasieve testen op trisomieën gefinancierd door ZonMw en het CSG Centre for Society en the Life Sciences (Netherlands Genomics Initiative). DO doet wetenschappelijk onderzoek naar NIPT in samenwerking met de firma Ariosa Diagnostics, die de studiekosten betalen.


[1] Lo YMD, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW et al. Presence of foetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet 1997;350:485-7.

[2] Lo YM, Zhang J, Leung TN, Lau TK, Chang AM, Hjelm NM. Rapid clearance of fetal DNA from maternal plasma. Am J Hum Genet. 1999;64:218-24.

[3] Rijnders RJP, Christiaens GCML, De Haas M, Van der Schoot CE. Foetaal DNA in maternaal bloed. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:170-4.

[4] Chiu RW, Akolekar R, Zheng YW et al. Non-invasive prenatal assessment of trisomy 21 by multiplexed maternal plasma DNA sequencing: large scale validity study. BMJ 342:c7401 (2011).

[5] Mersy E, Smits LJ, Van Winden LA, de Die-Smulders CE; The South-East Netherlands NIPT Consortium, Paulussen AD, Macville MV, Coumans AB, Frints SG. Noninvasive detection of fetal trisomy 21: systematic review and report of quality and outcomes of diagnostic accuracy studies performed between 1997 and 2012. Hum Reprod Update 2013 Feb 8. [Epub ahead of print].

[6] Nicolaides KH. Screening for foetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn 2011;31:7-15.

[7] Benn P, Borrell A, Chiu R, Cuckle H, Dugoff L, Faas B, et al. Aneuploidy screening: a position statement from the aneuploidy screening committee on behalf of the Board of the International Society for Prenatal Diagnosis, April 2013. http://ispdhome.org/public/position-statements.aspx

[8] Canick JA, Kloza, EM, Lambert-Messerlian GM, Haddow JE, Ehrich M, Boom D van der, Bombard AT, Deciu C, Palomaki GE. DNA sequencing of maternal plasma toidentify Down syndrome and other trisomies in multiple gestations. Prenat Diagn 2012;32:1-5.

[9] Greely HT. Get ready for the flood offetal gene screening. Nature 2011;469:289–291.

[10] De Jong A, Dondorp WJ, Frints SGM, de Die-Smulders CEM, de Wert GMWR. Non-invasive prenatal diagnosis for aneuploidy: toward an integral ethical assessment. Human Reprod 2011;26:2915-7.

[11] Nicolaides KH, Syngelaki A, Ashoor G, Birdir C, Touzet G. Noninvasive prenatal testing for foetal trisomies in a routinely screened first-trimester population. Am J Obstet Gyn 2012;207:374 e1-6.

[12] Langlois S, Brock JA , Wilson RD, Audibert F, Carroll J, Cartier L, Gagnon A, Johnson JA, Macdonald W, Murphy-Kaulbeck L, Okun N, Pastuck M, Senikas V. SOGC committee opinion “Current status in non-invasive prenatal detection of Down syndrome, trisomy 18 and trisomy 13 using cell-free DNA in maternal plasma”, J Obstet Gynaecol Can 2013;35:177-181.

[13] American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics. Committee Opinion No. 545: Noninvasive prenatal testing for fetal aneuploidy. Obstet Gynecol 2012;120:1532-4.

[14] Lo YM, Chan KC, Sun H, Chen EZ, Jiang P, Lun FM, Zheng YW, Leung TY, Lau TK, Cantor CR, Chiu RW. Maternal plasma DNA sequencing reveals the genome-wide genetic and mutational profile of the fetus. Sci Transl Med 2010;2(61).

[15] Van Dijk M, Visser A, Posthuma J, Poutsma A, Oudejans CB. Naturally occurring variation in trophoblast invasion as a source of novel (epigenetic) biomarkers. Front Genet 2012;3:22.

[16] Wright CF, Burton H. The use of cell-free fetal nucleic acids in maternal blood for non-invasive prenatal diagnosis. Hum Reprod Update 2009;15:139-51.

Box 1. Kernbegrippen bij het bepalen van de kwaliteit van een test:

  • Sensitiviteit: Kans dat een vrouw die zwanger is van een kind met DS terecht een ongunstige testuitslag krijgt.
  • Specificiteit: Kans dat een vrouw die niet zwanger is van een kind met DS terecht een gunstige testuitslag krijgt.
  • Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, het kind ook echt DS heeft.
  • Negatief voorspellende waarde: Kans dat, bij gunstige testuitslag, het kind toch DS heeft.

DS = downsyndroom

[a] Massively parallel sequencing: een techniek waarbij met hoge snelheid de nucleotide volgorde van vele stukjes in maternaal plasma circulerend foetaal DNA gelijktijdig onderzocht wordt. Door de herkomst van de DNA fragmenten per chromosoom te analyseren en te kwantificeren kan een extra exemplaar van chromosoom 21, 18 of 13 aangetoond worden.

[b] Eerste trimester combinatietest: De combinatie van een echoscopische meting van de foetale nekplooi, leeftijd van de moeder en een onderzoek van biomarkers in maternaal bloed bepaalt de kans op een kind met Downsyndroom.

Tijdschrift voor Verloskundigen juli/augustus 2013


[toggle Title=”Mersy E. etal.
Noninvasive detection of fetal trisomy 21: systematic review and report of quality and outcomes of diagnostic accuracy studies performed between 1997 and 2012
Human Reproduction Update 2013“]

Mersy E, Smits LJ, van Winden LA, de Die-Smulders CE; The South-East Netherlands NIPT Consortium, Paulussen AD, Macville MV, Coumans AB, Frints SG.

Department of Clinical Genetics, Reproductive Genetics, Maastricht University Medical Center, PO Box 5800, 6202 AZ Maastricht, The Netherlands.


BACKGROUND Research on noninvasive prenatal testing (NIPT) of fetal trisomy 21 is developing fast. Commercial tests have become available. To provide an up-to-date overview of NIPT of trisomy 21, an evaluation of the methodological quality and outcomes of diagnostic accuracy studies was made.

METHODS We undertook a systematic review of the literature published between 1997 and 2012 after searching PubMed, using MeSH terms ‘RNA’, ‘DNA’ and ‘Down Syndrome’ in combination with ‘cell-free fetal (cff) RNA’, ‘cffDNA’, ‘trisomy 21’ and ‘noninvasive prenatal diagnosis’ and searching reference lists of reported literature. From 79 abstracts, 16 studies were included as they evaluated the diagnostic accuracy of a molecular technique for NIPT of trisomy 21, and the test sensitivity and specificity were reported. Meta-analysis could not be performed due to the use of six different molecular techniques and different cutoff points. Diagnostic parameters were derived or calculated, and possible bias and applicability were evaluated utilizing the revised tool for Quality Assessment of Diagnostic Accuracy (QUADAS-2).

RESULTS Seven of the included studies were recently published in large cohort studies that examined massively parallel sequencing (MPS), with or without pre-selection of chromosomes, and reported sensitivities between 98.58% [95% confidence interval (CI) 95.9-99.5%] and 100% (95% CI 96-100%) and specificities between 97.95% (95% CI 94.1-99.3%) and 100% (95% CI 99.1-100%). None of these seven large studies had an overall low risk of bias and low concerns regarding applicability. MPS with or without pre-selection of chromosomes exhibits an excellent negative predictive value (100%) in conditions with disease odds from 1:1500 to 1:200. However, positive predictive values were lower, even in high-risk pregnancies (19.7-100%). The other nine cohort studies were too small to give precise estimates (number of trisomy 21 cases: ≤25) and were not included in the discussion.

CONCLUSIONS NIPT of trisomy 21 by MPS with or without pre-selection of chromosomes is promising and likely to replace the prenatal serum screening test that is currently combined with nuchal translucency measurement in the first trimester of pregnancy. Before NIPT can be introduced as a screening test in a social insurance health-care system, more evidence is needed from large prospective diagnostic accuracy studies in first trimester pregnancies. Moreover, we believe further assessment, of whether NIPT can be provided in a cost-effective, timely and equitable manner for every pregnant woman, is required.

Hum Reprod Update. 2013 Feb 8.

[toggle Title=”Verweij E.J. etal.
European Non-Invasive Trisomy Evaluation (EU-NITE) Study: a multicenter prospective cohort study for noninvasive fetal trisomy 21 testing.
Prenat Diagn 2013“]

Verweij EJ, Jacobsson B, Adama van Scheltema PN, de Boer MA, Hoffer MJ, Hollemon D, Westgren M, Song K, Oepkes D.

Department of Obstetrics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands.

OBJECTIVE: To evaluate the performance of a directed non-invasive prenatal testing method of cell-free DNA (cfDNA) analysis for fetal trisomy 21 (T21) by shipping whole blood samples from Europe to a laboratory in the Unites States (US).

METHODS: A European multicenter prospective, consecutive cohort study was performed enrolling pregnant women from Sweden and The Netherlands. Blood samples were drawn just prior to a planned invasive diagnostic procedure in a population at increased risk for fetal T21 and then shipped to the US without any blood processing. Chromosome-selective sequencing was done on chromosome 21 with reporting High Risk or Low Risk of T21. Karyotyping or rapid aneuploidy detection was used as the clinical reference standard.

RESULTS: Of the 520 eligible study subjects, a T21 test result was obtained in 504/520 (96.9%). Risk assessment was accurate in 503/504 subjects (99.8%). There was one false negative result for T21 (sensitivity 17/18, 94.4%, specificity 100%).

CONCLUSION:This is the first prospective European multicenter study showing that noninvasive prenatal testing using directed sequencing of cfDNA, applied to blood samples shipped across the Atlantic Ocean, is highly accurate for assessing risk of fetal T21. This article is protected by copyright. All rights reserved.

Prenat Diagn. 2013 Jun 22. [Epub ahead of print]

[toggle Title=”Verweij E.J. etal.
Changing attitudes towards termination of pregnancy for trisomy 21 with non-invasive prenatal trisomy testing: a population-based study in Dutch pregnant women.
Prenat Diagn 2013“]

Verweij EJ, Oepkes D, de Boer MA.
Department of Obstetrics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands.

Prenat Diagn. 2013 Feb 14


[toggle Title=”Verweij etal.
Non-invasive prenatal diagnosis for Down syndrome: no paradigm shift, just better testing… and it is already here!
Ultrasound in Obstetrics & Gynaecology 2012″]

Een reactie op het artikel ‘Non-invasive prenatal diagnosis for Down syndrome: the paradigm will shift, but slowly’, by Benn et al. verschenen in januari 2012 in Ultrasound in Obstetrics & Gynaecology


[toggle Title=”Go A.T. etal.
Non-invasive aneuploidy detection using free fetal DNA and RNA in maternal plasma: recent progress and future possibilities
Human Reproduction Update 2011“]

Go AT, van Vugt JM, Oudejans CB.

Department of Obstetrics/Gynaecology, VU University Medical Center, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, The Netherlands. attiego@xs4all.nl


Cell-free fetal DNA (cff DNA) and RNA can be detected in maternal plasma and used for non-invasive prenatal diagnostics. Recent technical advances have led to a drastic change in the clinical applicability and potential uses of free fetal DNA and RNA. This review summarizes the latest clinical developments in non-invasive prenatal diagnosis in the context of the latest technical developments.

We searched PubMed with the search terms ‘prenatal’, ‘non-invasive’, ‘fetal DNA’, ‘mRNA’ and cross-referenced them with ‘diagnostics’, ‘microRNA’, ‘aneuploidy’, ‘trisomy’ and ‘placenta’. We also searched the reference list of the articles identified by this search strategy.

Genome-wide methods have been, or can be, successfully applied on total DNA (DNA-seq), methylated DNA immunoprecipitation (with tiling array), microRNA (Megaplex) and total RNA (RNA-seq). Chromosome- or gene-specific assays have been successively applied on placenta RNA (allele ratio) or DNA multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA). These methods are reviewed for their merits and pitfalls with consideration of the placental biology. For the purpose of clarity, the technical and clinical characteristics are limited to non-invasive prenatal detection of chromosomal aneuploidies, with emphasis on trisomy 21.

The technical advances for non-invasive aneuploidy tests based on cff DNA and placental mRNA in maternal plasma have been enormous. Multimarker assays including genome-wide approaches with the option of qualitative information on variation (polymorphism or mutation) besides quantitative information are the preferred methods of choice. The time for population-based, double blind, large-scale clinical cohort trials has come.

Hum Reprod Update. 2011 May-Jun;17(3):372-82

[toggle Title=”Verweij E.J. etal.
Diagnostic Accuracy of Noninvasive Detection of Fetal Trisomy 21 in Maternal Blood: A Systematic Review
Fetal Therapy and Diagnosis 2011“]

Verweij EJ, van den Oever JM, de Boer MA, Boon EM, Oepkes D.

Department of Obstetrics, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands.


Background: Both pregnant women and providers of obstetric care are aware of the rapid advances in noninvasive prenatal diagnosis (NIPD) of fetal trisomies, and appear to look forward to its clinical introduction.

Objectives: To review and critically assess the published literature on diagnostic accuracy of NIPD using cell-free fetal DNA or RNA in maternal blood to detect fetal trisomy 21. Method: An electronic search was performed in MEDLINE, EMBASE and the Cochrane library (1997 to April 2011). Of a total of 201 citations, 9 studies were eligible for full-text analysis by 2 independent reviewers, using the QUADAS tool.

Results: Two of the 9 analyzed studies complied with the criteria of the QUADAS tool. Combining the selected 2 studies, with a total of 681 pregnancies included, overall sensitivity was 125/125 (100%, 95% CI 97.5-100%) and specificity 552/556 (99.3%, 95% CI 98.7-99.3%).

Conclusions: NIPD of fetal trisomy 21, using fetal nucleic acids in maternal plasma, appears to have a high diagnostic accuracy. Large-scale prospective studies are awaited before implementation in clinical practice.

Fetal Diagn Ther. 2011 Nov 17. [Epub ahead of print]

[toggle Title=”Lichtenbelt K.D. etal.
From Karyotyping to Array-CGH in Prenatal Diagnosis
Cytogenetic and Genome Research 2011“]

Lichtenbelt KD, Knoers NV, Schuring-Blom GH.

Division of Biomedical Genetics, Department of Medical Genetics, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands. k.d.lichtenbelt@umcutrecht.nl


Conventional karyotyping detects chromosomal anomalies in up to 35% of pregnancies with fetal ultrasound anomalies, depending on the number and type of these anomalies. Extensive experience gained in the past decades has shown that prenatal karyotyping is a robust technique which can detect the majority of germline chromosomal anomalies. For most of these anomalies the phenotype is known. In postnatal diagnosis of patients with congenital anomalies and intellectual disability, array-CGH/SNP array has become the first-tier investigation. The higher abnormality detection yield and its amenability to automation renders array-CGH also suitable for prenatal diagnosis. As both findings of unclear significance and unexpected findings may be detected, studies on the outcome of array-CGH in prenatal diagnosis were initially performed retrospectively. Recently, prospective application of array-CGH in pregnancies with ultrasound anomalies, and to a lesser extent in pregnancies referred for other reasons, was studied. Array-CGH showed an increased diagnostic yield compared to karyotyping, varying from 1-5%, depending on the reason for referral. Knowledge of the spectrum of array-CGH anomalies detected in the prenatal setting will increase rapidly in the years to come, thus facilitating pre- and posttest counseling. Meanwhile, new techniques like non-invasive prenatal diagnosis are emerging and will claim their place. In this review, we summarize the outcome of studies on prenatal array-CGH, the clinical relevance of differences in detection rate and range as compared to standard karyotyping, and reflect on the future integration of new molecular techniques in the workflow of prenatal diagnosis.

Cytogenet Genome Res. 2011;135(3-4):241-50

[toggle Title=”Go A.T. etal.
De maternale bloedtest op foetale trisomie 21, de heilige graal binnen handbereik!
NTOG 2011“]

A.T.J.I. Go, D. Oepkes en J.M.G. van Vugt.

Sinds 1 januari 2007 wordt aan alle zwangere vrou- wen in Nederland de eerstetrimestercombinatietest als screeningstest op trisomie 21 aangeboden. Be- schikbaarheid van een niet-invasieve (bloed) test met diagnostische eigenschappen zou ideaal zijn. In bloed van zwangere vrouwen kan foetaal DNA en placenta mRNA gedetecteerd worden. Dit ge- netische materiaal is een reservoir van mogelijke biomarkers voor de ontwikkeling van niet-invasieve prenatale testen met diagnostische mogelijkheden. In kleine studies en modelsystemen konden tech- nieken en strategieën voor niet-invasieve trisomie 21-detectie worden aangetoond. Massively parallel sequencing of next generation sequencing lijkt op dit moment de meest veelbelovende techniek. Dit jaar werden twee grotere patiëntenstudies gepubli- ceerd met fraaie resultaten; 314 en 480 vroegtwee- detrimesterbloedsamples werden getest op triso- mie 21. De gevonden testeigenschappen lieten een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van res- pectievelijk 97,7 en 99,7% zien. Implementatie van deze test in Nederland dient bestudeerd te worden.

Terug naar nederlandse publicaties ↑